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杨永亮副教授以共同通讯作者在Nature Medicine发表研究成果

作者:生命科学与技术学院 来源:化工与环境生命学部 时间:2018-01-10 14:18

近日,我校生命科学与技术学院博士生导师杨永亮副教授与大连医科大学肿瘤干细胞研究院杰出青年基金获得者刘强教授(我校兼职教授)课题组、中山大学血液病研究所黄慧强教授课题组科研合作取得重要研究成果,该成果以全文形式发表在2018年1月的国际顶级期刊Nature Medicine上(https://www.nature.com/articles/nm.4456) ,我校杨永亮副教授为第一共同通讯作者,其博士生吴思晋为共同第一作者。

ENKTL淋巴瘤又被称为结外NK/T细胞淋巴瘤, 在中国的发病率远高于全球其他地区, 也被称为“中国特色恶性肿瘤”。 ENKTL淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤的一种少见特殊类型,由于其恶性程度很高且致病机制不明, 目前还没有有效的临床治疗方案,患者常会并发噬血细胞综合症,导致其生存期很短、预后极差。因此, ENKTL淋巴瘤的治疗是一个世界级的医学难题。

近年来,生命科学与技术学院杨永亮课题组发挥自身在高性能计算模拟、创新药物发现等领域的研究优势, 针对ENKTL淋巴瘤的发病机制,与大连医科大学刘强课题组及黄慧强课题组开展了联合攻关。杨永亮课题组首先利用蛋白质建模技术构建了一个在外显子测序过程中发现的高频突变蛋白ECSIT(V140A)的野生及突变体结构, 并预测了这两种结构与钙卫蛋白异源二聚体的结合。随后, 课题组利用先期自主开发的分子对接工具FIPSDock (J Comput Chem, 2013封面文章)精准预测了炎性通路相关分子花生四烯酸与钙卫蛋白的结合位点, 并提出了ECSIT突变可能增强了钙卫蛋白c-tail结构的稳定性从而增强了对花生四烯酸的结合与运输能力, 进而激活炎性NF-kB通路这一重要科学假设。进一步通过高性能分子模拟手段并综合利用巨动力学、全景自由能势面计算、拉伸分子动力学模拟等技术,进一步阐明了该科学假设的理论基础并得到了实验数据的全面支持与验证。这一工作在世界范围内首次揭示了NF-kB通路的异常激活是ENKTL淋巴瘤及并发噬血细胞综合症的关键致病机制。基于这一机制发现, 给两例ENKTL淋巴瘤患者(并发HPS症)使用了NF-kB抑制剂进行治疗, 两位患者的生存期从原来的平均几个月延长到了3年, 且目前仍在生存。该工作从临床样本出发到提出科学假设、进行基础研究验证科学假设、再到临床成功应用,是一个医工合作的成功范例。

该研究工作得到了Nature Medicine杂志来自结构生物学领域审稿人的高度评价,认为: “作者合理地利用了分子模拟技术预测并解释了实验现象, 工作的原创性很高并产生了非常重大的临床价值及意义”。

杨永亮副教授为我校生命科学与技术学院海外引进的青年教师,本科毕业于武汉大学,在纽约州立大学石溪分校获得博士学位,后于哈佛大学医学院从事博士后研究工作。主要致力于高性能计算驱动的创新药物发现, 围绕CRM1蛋白的抑制剂发现开展了持续研究,已取得了一系列进展,研究成果相继发表在该领域著名期刊: Chem Bio Interact(2018)、Chem Biol Drug Des(2017,封面文章)、Clin Cancer Res(2015); Traffic(2013)、Curr Pharm Des(2013)等。由于CRM1是调控NF-kB通路的一个有效开关, 目前,课题组开发的靶向ENKTL淋巴瘤抑制剂的活性已经逼近单数字纳摩尔级别(nM), 可以选择性杀伤ENKTL肿瘤细胞且对健康人正常淋巴细胞的影响很小, 为彻底解决ENKTL淋巴瘤这一医学难题提供了可能。

责任编辑:姚璐

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